Фебуксостат-СЗ (табл. п. плен. о. 80 мг № 30) Северная звезда НАО Россия в аптеках города Бисерти
|
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-006878 |
|
Дата регистрации: |
25.03.2021 |
|
Дата окончания действия: |
31.12.2025 |
|
Срок введения в гражданский оборот: |
5 лет |
|
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
Непубличное акционерное общество "Северная звезда" (НАО "Северная звезда") |
|
Торговое наименование |
Фебуксостат-СЗ |
|
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Фебуксостат |
| Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
|---|---|---|---|
| Упаковки | |||
| таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 80 мг | 3 года | В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град. |
|
|||
| таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 120 мг | 3 года | В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град. |
|
|||
| № п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Выпускающий контроль качества | Непубличное акционерное общество "Северная звезда" (НАО "Северная звезда") | Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный район, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 4, корп. 1 | Россия |
| 2 | Производитель (готовой ЛФ) | Непубличное акционерное общество "Северная звезда" (НАО "Северная звезда") | Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный район, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 4 | Россия |
| 3 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | Непубличное акционерное общество "Северная звезда" (НАО "Северная звезда") | Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный район, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 4 | Россия |
| 4 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Непубличное акционерное общество "Северная звезда" (НАО "Северная звезда") | Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный район, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 4 | Россия |
| Фармако-терапевтическая группа |
|---|
| противоподагрическое средство - ксантиноксидазы ингибитор |
| Код АТХ | АТХ |
|---|---|
| M04AA03 | Фебуксостат |
Торговое наименование препарата:
Фебуксостат-СЗ
Международное непатентованное наименование:
фебуксостат
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка содержит:
дозировка 80 мг
действующее вещество: фебуксостат – 80 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 – 271,0 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) – 100,0 мг; гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (гипролоза) – 14,0 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) – 25,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 5,0 мг, магния стеарат – 5,0 мг;
состав оболочки: гипромеллоза – 7,52 мг, полисорбат-80 (твин-80) – 2,10 мг, тальк – 2,10 мг, титана диоксид Е 171 – 1,58 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолиновый желтый Е 104 – 0,70 мг.
дозировка 120 мг
действующее вещество: фебуксостат – 120 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 – 406,5 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) – 150,0 мг; гидроксипропилцеллюлоза низкозамегценная (гипролоза) – 21,0 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) – 37,5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 7,5 мг, магния стеарат – 7,5 мг;
состав оболочки: гипромеллоза – 11,28 мг, полисорбат-80 (твин-80) – 3,15 мг, тальк – 3,15 мг, титана диоксид Е 171 – 2,37 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолиновый желтый Е 104 – 1,05 мг.
Описание
Таблетки продолговатые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор
Код ATX:
М04АА03
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.
Фармакокинетика
Кажущийся средний период полувыведения фебуксостата (Т1/2) составляет около 5-8 ч. При многократном приеме внутрь в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 ч кумуляции не наблюдалось. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении пациентов с подагрой.
Всасывание
После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmax – 1,0-1,5 ч) и хорошо (не менее 84% от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (Сmax) составляет примерно 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 80 мг один раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, Сmax фебуксостата снижалась, соответственно на 49% и 38%, а AUC – на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Линейностъ/нелинейностъ фармакокинетики
У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.
Метаболизм
Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридин-дифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.
Выделение
Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки.
После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизопотом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде – около 3%, в виде ацилглюкуронида – 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов – 13%, в виде других метаболитов – 3%.
Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата – 12%, ацилглюкуронида – 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов – 25%, других метаболитов – 7%.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, Сmax по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз – от 7,5 мкгч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения Сmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно.
Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.
Пожилой возраст
При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол
При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmax и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Показания к применению
Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч., в анамнезе).
Профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Препарат Фебуксостат-СЗ предназначен для применения у взрослых.
Противопоказания
повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов);
почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин;
детский возраст до 18 лет;
беременность и период грудного вскармливания;
наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.
С осторожностью
печеночная недостаточность средней степени тяжести класс В по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов);
серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;
ишемическая болезнь сердца;
застойная сердечная недостаточность;
заболевания щитовидной железы;
одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повсить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект);
состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.
В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не было получено дозозависимых нежелательных эффектов в отношении фертильности. Влияние фебуксостата на фертильность у человека неизвестно.
Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания
Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат Фебуксостат-СЗ принимают один раз в сутки, независимо от приема пищи.
Подагра
Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.
Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения препарата Фебуксостат-СЗ происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.
Синдром распада опухоли
Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Фебуксостат-СЗ следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической химиотерапии. Длительность применения препарата Фебуксостат-СЗ должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.
Подагра
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.
Синдром распада опухоли
Пациентам, принимавших участие в исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.
Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным пострегистрационного применения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные HP характеризовались легкой или средней степенью тяжести.
В период пострегистрационного применения были зарегистрированы редкие случаи развития HP гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.
Возможные HP приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.
Частота HP основана на данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения у пациентов с подагрой.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности к препарату*.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль;
Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: приступы подагры;
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;
Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.
Нарушения со стороны психики
Нечасто: снижение либидо, бессонница;
Редко: нервозность.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редко: шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»).
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диарея**, тошнота;
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;
Редко: панкреатит, язвенный стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: нарушение функции печени**;
Нечасто: холелитиаз;
Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей
Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);
Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;
Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел «Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;
Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;
Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто: отеки;
Нечасто: повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.
Редко: жажда.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.
Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*.
* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период пострегистрационного применения.
** Возникающая во время лечения неинфекционная диарея и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях 3 фазы, чаще встречались при одновременном применении с колхицином.
Описание отдельных HP
Редкие серьезные реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактическую реакцию/шок имели место при пострегистрационном применении фебуксостата.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Фебуксостат-СЗ и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.
Синдром распада опухоли
В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), HP были отмечены у 22 пациентов (6,4%), а именно, у 11 пациентов (6,4%) в каждой группе лечения. В большинстве случаев нежелательные реакции характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех нежелательных реакций, указанных ниже, исследование FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: геморрагии.
Передозировка
При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствам
Меркаптопурин/азатиоприн
С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременноеприменение не рекомендуется.
Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы (за исключением теофиллина) у человека не проводилось.
Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах показал, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптоптурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% от ранее назначенной дозы или ниже.
Цитостатики
Исследований лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксостата при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами.
В исследовании по профилактике и лечению синдрома распада опухоли пациентам, получающим несколько различных схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, фебуксостат назначался в дозе 120 мг в сутки. Однако лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) и особенности действия фебуксостата на фоне заболевания (drug-drug interactions), в этом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключить возможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами цитотоксическими химиопрепаратами при одновременном применении.
Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, при одновременном применении внутрь 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетические показатели росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона не выявлено, что указывает на отсутствие у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается, что возникнет необходимость корректировать дозу для этих препаратов.
Теофиллин
У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиоксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиоксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что одновременного применения фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или профиля безопасности теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучения одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридин-глюкуронилтрансфераз (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противововоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Сmax фебуксостата на 28%, AUC – на 41% и Т1/2 – на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Фебуксостат может применяться одновременно с напроксеном без коррекции доз фебуксостата или напроксена.
Индукторы глюкуронизации
Сильные индукторы УГТ ферментов могут приводить к усилению метаболизма и снижение эффективности фебуксостата. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели после начала терапии индукторами УГТ. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин
Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы фебуксостата или данных лекарственных средств.
Коррекции дозы фебуксостата не требуется при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.
Коррекции дозы варфарина не требуется при одновременном применении с фебуксостатом. Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев, а также на значение МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6
По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.
Антациды
При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.
Особые указания
Сердечно-сосудистые заболевания
Применение фебуксостата не рекомендуется у пациентов с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.
В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно¬сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) – 1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследованиях 3 фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случаев на 100 пациепто-лет.
В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.
Острый приступ подагры (обострение подагры)
Применение препарата Фебуксостат-СЗ следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Фебуксостат-СЗ может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.
При развитии приступа на фоне применения препарата Фебуксостат-СЗ терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Фебуксостат-СЗ частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихана) в редких случаях возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках базового клинического исследования при синдроме распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с синдромом Леша-Нихана не рекомендуется.
Меркаптопурин/азатиоприн
Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов получающих меркаптопурин/азатиоприн не рекомендуется, так как ингибитор ксантиоксидазы фебуксостат может увеличить концентрацию меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжелым токсическим эффектам. Изучения межлекарственного взаимодействия у человека не проводилось (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствам»)
В случае необходимости одновременного применения дозу меркаптопурина/азатиоприна рекомендуется уменьшить.
Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах свидетельствует, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% от ранее назначенной дозы или ниже, чтобы снизить риск развития нежелательных гематологических эффектов. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, и доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть последовательно скорректирована в соответствии с терапевтическим эффектом и признаками возможных токсических эффектов.
Теофиллин
При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг может применяться одновременно с теофиллином без риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по одновременному применению фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина нет.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности
В период пострегистрационного применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая угрожающие жизни: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.
В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Фебуксостат-СЗ. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе.
В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Фебуксостат-СЗ (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента возникла аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона), острая анафилактическая реакция/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли
У пациентов, получающих химиотерапию по поводу гемобластозов при наличии среднего и высокого риска синдрома распада опухоли, принимающих препарат Фебуксостат-СЗ, должен проводиться контроль сердечной деятельности при наличии соответствующих показаний.
Нарушения со стороны печени
Согласно объединенным данным клинических исследований 3 фазы, при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.
Перед назначением препарата Фебуксостат-СЗ рекомендуется провести оценку функционального состояния печени, и в дальнейшем, делать это периодически, при наличии клинических проявлений.
Нарушения со стороны щитовидной железы
В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечаюсь повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 мкМЕ/мл), в связи с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Фебуксостат-СЗ следует применять с осторожностью.
Лактоза
Препарат Фебуксостат-СЗ содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, редкими наследственными заболеваниями непереносимостью лактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
Сообщалось о появлении сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения при применении фебуксостата. Поэтому пациентам во время применения фебуксостата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока пациенты не будут достаточно уверены, что фебуксостат не оказывает нежелательного влияния на эти виды деятельности.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг и 120 мг.
По 10 таблеток в упаковки ячейковые контурные.
По 20 таблеток в банки полимерные типа БП из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления или во флаконы полимерные из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления.
Каждую банку, флакон, 1, 2, 3 упаковки ячейковые контурные вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
| Фебуксостат-СЗ (табл. п. плен. о. 80 мг № 30) Северная звезда НАО Россия |
|---|
Синонимы препарата:
© Единая аптечная справочная, 2024
Использование материалов сайта разрешено только с письменного разрешения администратора сайта